Dinaktin
 |
Ovaj članak ili jedan njegov dio zahtijeva jezičnu i pravopisnu doradu.Članak treba preurediti u skladu s gramatičkim i/ili pravopisnim pravilima standardnoga hrvatskog jezika. |
 |
Ovaj članak nema wikipoveznica ili ih ima premalo.Članak treba dopuniti dodavanjem wikipoveznica na druge pojmove. |
Dinaktin je motor-vezujući protein i njegova je najvažnija uloga aktivirati molekularni motor, protein dinein.[1] Molekularna masa dinaktina jest 1.1 MDa. Dinaktin omogućava stvaranje trodijelnog kompleksa s dineinom i adapterima za teret.[1] Sastoji se od četiri velike domene: šiljastog i bodljikavog kraja, aktinskog filamenta i domene ramena sa p150 repom.[2] Struktura dinaktina može se odrediti pomoću kriogene elektronske mikroskopije. Funkcije dinaktina su vezanje i transport tereta, migracija i organizacija stanice. Mutacije dinaktina uzrokuju neurodegenerativne bolesti.[2]
Struktura dinaktina vrlo je kompleksna. Dinaktin je veliki koaktivator koji se sastoji od 23 podjedinice i građen je od aktin vezujućih filamenata.[1][2]
Šiljasti kraj sadrži četiri dijela: p62 (DCTN4), p25 (DCTN5), p27 (DCTN6) i Arp11 (aktin vezujući protein 11). p25 i p27 povezani su b-zavojnim naborima. Što se tiče p62, on sadrži N- i C-terminus i zajedno tvore b-sendvič domenu, također p62 okružuje Arp11. p25 nalazi se između p62 i p27. Glavna uloga šiljastog kraja je vezanje adaptora za teret na p62 i p25 dijelove.[1][2]
Aktinski filament dinaktina je direktno povezan sa šiljastim krajem, a posebno s Arp11. Dinaktinski filament jednostavne je građe jer sadrži devet podjedinica (A, B, C, D, E, F, G, H, I) i dva protofilamenta. Pomoću kriogene EM pronađeno je da je H podjedinica β-aktin dok su ostale Arp1.[2]
Ramena domena je najkompleksnije građena komponenta dinaktina. Sastoji se od tri podjedinice: gornja, donja i dimerizacijska i svaka od tih podjedinica sadrži kraću i dužu spiralnu domenu.[1] Spiralne domene zovu se veslo, kuka i ruka.[2] Također svaka podjedinica sadrži po dva p50 i jedan p24 te p150.[1] p150 vrlo je važan jer može spajati p50 i p24 i bitan je za transport tereta, a sve to zbog njegove veličine.[2][3] p50 jedini je tetramer u dinaktinu i formiran je od zavojnica te s p24 tvori dugačku ruku.[1][2]
Bodljikavi kraj sadrži CapZαβ heterodimer koji se može vezati za protofilamente u aktinskoj komponenti dinaktina. Poznato je i kako se CapZα i CapZβ vežu za Arp1. Uloga bodljikavog kraja je učvrstiti strukturu dinaktina.[2]
Prva te ujedno i najvažnija funkcija dinaktina je njegova interakcija s dineinom.[4] Poznato je da svaka stanica koja sadrži citoplazmatski dinein, isto tako sadrži i dinaktin. Način na koji dinaktin utječe na dinein je taj da ulaze u interakciju zajedno adapterom za teret (eng. cargo adapter) te time mogu prenositi teret prema negativnom polu mikrotobula. Neki od adaptera za teret mogu biti Hook3 koji može prenositi Golgijev aparat i endosome, BicD2 koji može prenositi sekretorne vezikule. Također, jedan od adaptera je i Spindly koji je aktivan za dinamiku mitotskog vretena.
Tereti koji se mogu prenositi preko mikrotubula preko njihovog negativnog pola jesu rani endosomi, kasni endosomi, mitotsko vreteno, Golgijev aparata, mitohondriji te male molekule kao bjelančevine, mRNK, čestice virusa itd.[5][6]
Dinaktin zajedno s dineinom stvara kompleks koji omogućuje hvatanje perifernih kromosoma za njihove kinetohore.[7] Prilikom mitoze, centrosomi se nalaze u središtu stanice, a kasnije se i oni podijele te odlaze na svoje polove stanica. Isto tako, kromosomi se pomoću kompleksa dinaktina i dineina transportiraju u središte stanice po mikrotubulima.
Ovaj kompleks dinaktina i dineina je, isto tako vrlo bitan i za transport endosoma.[8][9] Prilikom ulaska molekula u stanicu endocitozom, nastaju rani endosomi. Nakon toga, ovaj kompleks omogućava transport ranih endosoma prema središtu stanice gdje nastaju kasni endosomi koji se naposljetku liziraju s lizosomima te dolazi do degradacije malih molekula unutar lizosoma.
Najčešće metode istraživanja funkcije dinaktina jesu imunoprecipitacija, koimunoprecipitacija, imunofluorescencija i dvohibridni pregled.[10][11][12][13]
Kada je riječ o određenoj povezanosti dinaktina i bolesti s kojima se on može dovesti u vezu, važno je spomenuti gen DCTN1.[14] Ovaj gen kodira dinaktinsku podjedinicu 1 koja igra važnu ulogu u proizvodnji p150 slijepljene bjelančevine (eng. p150 Glued protein) što je ujedno bitna komponenta dinaktinskog kompleksa.[15] Slijepljena bjelančevina p150, kodiran genom DCTN1, stupa u interakciju s citoplazmatskim dineinom kako bi poboljšao njegovu učinkovitost transporta za organele, vezikule i bjelančevine unutar stanice. Ima domene za vezanje mikrotubula koje pričvršćuju kompleks dinaktina za mikrotubule, olakšavajući kretanje tereta.[15] Dodatno, p150 lijepljena bjelančevina pomaže u pričvršćivanju kompleksa dinaktina na različite terete, osiguravajući njihov pravilan transport do određenih staničnih lokacija.
Jedan od glavnih uzroka bolesti uzrokovanih disfunkcijom dinaktina su mutacije u genu DCTN1. Te mutacije mogu biti uzrokovane endogenim čimbenicima, egzogenim čimbenicima ili određenim nedostacima u popravku DNK. Govoreći o disfunkciji dinaktina, budući da igra važnu ulogu u unutarstaničnom transportu i staničnoj funkciji, njegova disfunkcija dovodi do brojnih neurodegenerativnih i neuromuskularnih bolesti od kojih su neki:
- ALS ili amiotrofična lateralna skleroza – neurodegenerativna bolest koja utječe na motorne neurone.[14]
- Perryjev sindrom – autosomno dominantna, neurodegenerativna bolest.[15] Opisuju je parkinsonizam, supranuklearna paraliza i frontotemporalna demencija.[14]
- Distalna nasljedna motorna neuropatija – utječe na motoričke neurone te uzrokuje slabost mišića.[16] Potrebno je više istraživanja o tome zašto i kako se pojavljuje.
- Nasljedna spastična paraplegija – opisuju je ukočenost i kontrakcije u donjim udovima i degeneracija područja kralježnice.
- Frontotemporalna demencija – neurodegenerativna bolest koja se očituje kao oštećenje funkcije frontalnog i temporalnog režnja. Mutacije gena DCTN1 uglavnom dovode do tipa bvFTD koji utječe na promjene u ponašanju bolesnika.[16]
- ↑ a b c d e f g Lau, Clinton K.; O'Reilly, Francis J.; Santhanam, Balaji; Lacey, Samuel E.; Rappsilber, Juri; Carter, Andrew P. 15. travnja 2021. Cryo-EM reveals the complex architecture of dynactin's shoulder region and pointed end. The EMBO journal. 40 (8): e106164. doi:10.15252/embj.2020106164. ISSN 1460-2075. PMC 8047447. PMID 33734450
- ↑ a b c d e f g h i Urnavicius, Linas; Zhang, Kai; Diamant, Aristides G.; Motz, Carina; Schlager, Max A.; Yu, Minmin; Patel, Nisha A.; Robinson, Carol V.; Carter, Andrew P. 27. ožujka 2015. The structure of the dynactin complex and its interaction with dynein. Science (New York, N.Y.). 347 (6229): 1441–1446. doi:10.1126/science.aaa4080. ISSN 1095-9203. PMC 4413427. PMID 25814576
- ↑ Tempes, Aleksandra; Weslawski, Jan; Brzozowska, Agnieszka; Jaworski, Jacek. Listopad 2020. Role of dynein-dynactin complex, kinesins, motor adaptors, and their phosphorylation in dendritogenesis. Journal of Neurochemistry. 155 (1): 10–28. doi:10.1111/jnc.15010. ISSN 1471-4159. PMID 32196676
- ↑ Tirumala, Nireekshit Addanki; Ananthanarayanan, Vaishnavi. 21. siječnja 2020. Role of Dynactin in the Intracellular Localization and Activation of Cytoplasmic Dynein. Biochemistry (engleski). 59 (2): 156–162. doi:10.1021/acs.biochem.9b00772. ISSN 0006-2960
- ↑ Jaarsma, Dick; Hoogenraad, Casper C. 2015. Cytoplasmic dynein and its regulatory proteins in Golgi pathology in nervous system disorders. Frontiers in Neuroscience. 9: 397. doi:10.3389/fnins.2015.00397. ISSN 1662-4548. PMC 4620150. PMID 26578860
- ↑ Liu, Jia-Jia. Lipanj 2017. Regulation of dynein-dynactin-driven vesicular transport. Traffic (Copenhagen, Denmark). 18 (6): 336–347. doi:10.1111/tra.12475. ISSN 1600-0854. PMID 28248450
- ↑ Lopes, Danilo; Maiato, Helder. 26. listopada 2020. The Tubulin Code in Mitosis and Cancer. Cells. 9 (11): 2356. doi:10.3390/cells9112356. ISSN 2073-4409. PMC 7692294. PMID 33114575
- ↑ Hyttinen, Juha M. T.; Niittykoski, Minna; Salminen, Antero; Kaarniranta, Kai. 1. ožujka 2013. Maturation of autophagosomes and endosomes: A key role for Rab7. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1833 (3): 503–510. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.11.018. ISSN 0167-4889
- ↑ Tan, Serena C.; Scherer, Julian; Vallee, Richard B. 15. veljače 2011. Recruitment of dynein to late endosomes and lysosomes through light intermediate chains. Molecular Biology of the Cell. 22 (4): 467–477. doi:10.1091/mbc.E10-02-0129. ISSN 1939-4586. PMC 3038645. PMID 21169557
- ↑ Redwine, William B; DeSantis, Morgan E; Hollyer, Ian; Htet, Zaw Min; Tran, Phuoc Tien; Swanson, Selene K; Florens, Laurence; Washburn, Michael P; Reck-Peterson, Samara L. 18. srpnja 2017. Balasubramanian, Mohan K (ur.). The human cytoplasmic dynein interactome reveals novel activators of motility. eLife. 6: e28257. doi:10.7554/eLife.28257. ISSN 2050-084X
- ↑ Tirumala, Nireekshit Addanki; Redpath, Gregory Michael Ian; Skerhut, Sarah Viktoria; Dolai, Pritha; Kapoor-Kaushik, Natasha; Ariotti, Nicholas; Vijay Kumar, K.; Ananthanarayanan, Vaishnavi. 4. ožujka 2024. Single-molecule imaging of stochastic interactions that drive dynein activation and cargo movement in cells. Journal of Cell Biology (engleski). 223 (3). doi:10.1083/jcb.202210026. ISSN 0021-9525
- ↑ Mosalaganti, Shyamal; Keller, Jenny; Altenfeld, Anika; Winzker, Michael; Rombaut, Pascaline; Saur, Michael; Petrovic, Arsen; Wehenkel, Annemarie; Wohlgemuth, Sabine; Müller, Franziska; Maffini, Stefano. 3. travnja 2017. Structure of the RZZ complex and molecular basis of its interaction with Spindly. Journal of Cell Biology (engleski). 216 (4): 961–981. doi:10.1083/jcb.201611060. ISSN 0021-9525. PMC 5379955. PMID 28320825CS1 održavanje: format PMC-a (link)
- ↑ Johansson, Marie; Lehto, Markku; Tanhuanpää, Kimmo; Cover, Timothy L.; Olkkonen, Vesa M. Prosinac 2005. The Oxysterol-binding Protein Homologue ORP1L Interacts with Rab7 and Alters Functional Properties of Late Endocytic Compartments. Molecular Biology of the Cell (engleski). 16 (12): 5480–5492. doi:10.1091/mbc.e05-03-0189. ISSN 1059-1524. PMC 1289395. PMID 16176980CS1 održavanje: format PMC-a (link)
- ↑ a b c Dulski, Jaroslaw; Konno, Takuya; Wszolek, Zbigniew. 1993. Adam, Margaret P.; Feldman, Jerry; Mirzaa, Ghayda M.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora JH; Gripp, Karen W.; Amemiya, Anne (ur.). DCTN1-Related Neurodegeneration. University of Washington, Seattle. Seattle (WA). PMID 20945553
- ↑ a b c Konno, Takuya; Ross, Owen A.; Teive, Hélio A. G.; Sławek, Jarosław; Dickson, Dennis W.; Wszolek, Zbigniew K. Kolovoz 2017. DCTN1-related neurodegeneration: Perry syndrome and beyond. Parkinsonism & Related Disorders. 41: 14–24. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.06.004. ISSN 1873-5126. PMC 5546300. PMID 28625595
- ↑ a b Hwang, Sun Hee; Kim, Eun Ja; Hong, Young Bin; Joo, Jaesoon; Kim, Sung Min; Nam, Soo Hyun; Hong, Hyun Dae; Kim, Seung Hyun; Oh, Kiwook; Lim, Jeong-Geun; Cho, Jeong Hee. Listopad 2016. Distal hereditary motor neuropathy type 7B with Dynactin 1 mutation. Molecular Medicine Reports (engleski). 14 (4): 3362–3368. doi:10.3892/mmr.2016.5664. ISSN 1791-2997