Prijeđi na sadržaj

Protein-fosfataza 1

Izvor: Wikipedija
Popis nekih od najvažnijih regulatora (zeleno) i inhibitora (crveno) PP1 (A). Struktura katalitičke podjedinice PP1 bez vezane regulatorne podjedinice (B; gore) i s vezanom podjedinicom MYTP1 (B; dolje) i Inhibitorom-3 (C).

Protein-fosfataza 1 (eng. Protein phosphatase 1; PP1) enzim je iz skupine fosfataza. Ovaj enzim djeluje tako što defosforilira serinske i treoninske aminokiselinske ostatke (zbog čega spada u podskupinu serin/treonin fosfataza) u proteinima, čime mijenja njihovu strukturu i djelovanje.[1][2]

PP1 je kompleks koji se sastoji od dviju podjedinica: velike katalitičke podjedinice koja omogućuje fosfatazno djelovanje enzima i male regulatorne podjedinice (eng. Regulatory Interactors of Protein Phosphatase One; RIPPOs) koja usmjerava djelovanje enzima.[1][2][3] Postoje 4 vrste (izoforme) velike podjedinice i preko 100 malih podjedinica.[1][4] Male podjedinice dijele se na inhibitorne podjedinice koje umanjuju djelovanje PP1 po potrebi i na regulatorne podjedinice koje mijenjaju strukturu velike podjedinice kako bi specifično defosforilirala određenu vrstu proteina.[1][3]

PP1 regulira brojne biokemijske putove i fiziološke funkcije u ljudskom organizmu uključujući sintezu glikogena,[5][6][7] djelovanje glatkih mišićnih stanica,[8] održavanje endotela,[9] mitozu[10] i djelovanje neurona.[4][11] Mutacije u genima koji kodiraju podjedinice PP1 povezane su s brojnim bolestima uključujući rak,[11][12][4] kardiovaskularne bolesti,[13][14] metaboličke poremećaje,[15] autoimune bolesti,[16] bolesti jetre,[17] neurodegenerativne bolesti[18] i mišićne bolesti.[19]

Struktura PP1

[uredi | uredi kôd]

PP1 je fosfataza koja je jednako eksprimirana u svim eukariotskim stanicama te je očuvana kroz različite vrste organizama. Kodirana je trima genima koji kodiraju za 4 različite katalitičke podjedinice: PP1 - α, PP1 - β/δ i dvije varijante PP1 - γ.[20][21] 3D struktura prikazuje β - sendvič (eng. beta - sandwich) u sredini koja se nalazi između dvije α - jedinice. Strukturno je podijeljena na N - terminalnu i C - terminalnu domenu.[22] N - terminalna domena je stabilna i stvara aktivno mjesto katalitičke podjedinice gdje se nalazi bimetalni centar.[23] C - terminalna domena je manje stabilna i mjesto je na koje se vežu različiti supstrati. Bimetalni centar je sastavljen od iona Mn2+ i Fe2+ koji su ključni faktori u aktivnosti enzima.[24] Oni vežu molekulu vode čime dolazi do njezine polarizacije te posljedičnog nukelofilnog napada kisika na fosfatnu skupinu. Na površini enzima mogu se vidjeti 3 moguća vezna mjesta za supstrate: hidrofobno (eng. hydrophobic), kiselo (eng. acidic) i C - terminalno mjesto. Supstrati se mogu vezati na sva 3 mjesta odjednom ili na svako pojedinačno. Katalitička podjedinica je ključna za aktivnost enzima, ali je njezina specifičnost niska te ne prepoznaje supstrate s visokom specifičnošću. Specifičnost vezanja i posljedična ciljana aktivnost enzima proizlazi iz regulatornih podjedinica.[25]

Funkcije PP1 i regulatornih podjedinica

[uredi | uredi kôd]

Premda su katalitičke podjedinice same po sebi aktivne, njihovo djelovanje je nespecifično. Kako bi se spriječile nepotrebne ili neželjene defosforilacije, aktivna PP1 gotovo uvijek ima na sebe vezanu regulatornu (RIPPO) podjedinicu. Vezanjem za katalitičku podjedinicu, regulatorna podjedinica kontrolira djelovanje PP1. Regulatorne podjedinice koje djeluju tako što sprječavaju nespecifično vezanje proteina za aktivno mjesto zovu se inhibitori PP1. Ostale regulatorne podjedinice djeluju tako što svojim vezanjem povećavaju aktivno mjesto enzima i mijenjaju njegov oblik tako da P1 specifično defosforilira samo određene proteine. Funkcija i djelovanje PP1 se stoga može značajno razlikovati među tkivima ovisno o regulatornim podjedinicama koje se u njima djeluju.[1][3]

Danas je poznato više od 100 obitelji podjedinica PP1.[1] Najznačajnijima se smatraju:

Klinički značaj

[uredi | uredi kôd]

Rak

[uredi | uredi kôd]

Pokazalo se da PP1 regulira napredovanje staničnog ciklusa, a njegova disregulacija može dovesti do nekontrolirane proliferacije stanica, što je jedna od važnih karakteristika raka. Na primjer, kod raka dojke i prostate, aktivnost PP1 može biti disregulirana, što omogućuje rast i napredovanje tumora. Također, PP1 može inhibirati neke proteine koji djeluju kao supresori tumora, poput pRB, što dovodi do nereguliranog napredovanja staničnog ciklusa.[12]

Metabolički poremećaji

[uredi | uredi kôd]

PP1 je važan faktor u metabolizmu glikogena. On je odgovoran za aktivaciju glikogen sintaze defosforilacijom, što potiče skladištenje glikogena. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, PP1 može nepravilno funkcionirati, što dovodi do inzulinske rezistencije i lošeg upravljanja glukozom. Stoga, PP1 prema nekim istraživanjima predstavlja moguću metu za poboljšanje osjetljivosti na inzulin i metabolizma glukoze.[38]

Neurodegenerativne bolesti

[uredi | uredi kôd]

PP1 je jedan od važnih faktora u procesima poput sinaptičke plastičnosti i formiranja sjećanja. Kod neurodegenerativnih bolesti, poput Alzheimerove bolesti, abnormalna aktivnost PP1 doprinosi hiperfosforilaciji tau proteina, što stvara neurofibrilarne čvorove, karakteristične za Alzheimerovu bolest. Zbog toga je PP1 potencijalna meta za razvoj lijekova za liječenje Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja.[18]

Autoimuni poremećaji

[uredi | uredi kôd]

PP1 je također povezan s autoimunim poremećajima, u kojima regulira funkciju imunih stanica i upale. Kada PP1 ne funkcionira ispravno, može dovesti do neprikladnog imunološkog odgovora, što može rezultirati stanjima poput sistemskog eritematoznog lupusa i multiple skleroze. Istraživanja ukazuju da bi ciljanje PP1 potencijalno moglo pomoći u modulaciji imunoloških odgovora, nudeći terapijsku strategiju za upravljanje autoimunim bolestima.[39]

Izvori

[uredi | uredi kôd]
  1. ↑ a b c d e f Virshup, David M.; Shenolikar, Shirish. Ožujak 2009. From Promiscuity to Precision: Protein Phosphatases Get a Makeover. Molecular Cell (engleski). 33 (5): 537–545. doi:10.1016/j.molcel.2009.02.015
  2. ↑ a b UniProt. www.uniprot.org. Pristupljeno 30. svibnja 2024.
  3. ↑ a b c Cohen, Patricia T. W. 15. siječnja 2002. Protein phosphatase 1--targeted in many directions. Journal of Cell Science. 115 (Pt 2): 241–256. doi:10.1242/jcs.115.2.241. ISSN 0021-9533. PMID 11839776
  4. ↑ a b c Verdugo-Sivianes, Eva M.; Carnero, Amancio. Siječanj 2023. SPINOPHILIN: A multiplayer tumor suppressor. Genes & Diseases (engleski). 10 (1): 187–198. doi:10.1016/j.gendis.2021.12.021
  5. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue. 26. studenoga 2022. Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism. Biomolecules
  6. ↑ Zhang, Tengfei; Wang, Shiwen; Lin, Yan; Xu, Wei; Ye, Dan; Xiong, Yue; Zhao, Shimin; Guan, Kun-Liang. 4. siječnja 2012. Acetylation negatively regulates glycogen phosphorylase by recruiting protein phosphatase 1. Cell Metabolism. 15 (1): 75–87. doi:10.1016/j.cmet.2011.12.005. ISSN 1932-7420. PMC 3285296. PMID 22225877
  7. ↑ Kumar, Ganesan Senthil; Choy, Meng S.; Koveal, Dorothy M.; Lorinsky, Michael K.; Lyons, Scott P.; Kettenbach, Arminja N.; Page, Rebecca; Peti, Wolfgang. 2. studenoga 2018. Identification of the substrate recruitment mechanism of the muscle glycogen protein phosphatase 1 holoenzyme. Science Advances. 4 (11). doi:10.1126/sciadv.aau6044. ISSN 2375-2548
  8. ↑ Grassie, Michael E.; Moffat, Lori D.; Walsh, Michael P.; MacDonald, Justin A. Lipanj 2011. The myosin phosphatase targeting protein (MYPT) family: A regulated mechanism for achieving substrate specificity of the catalytic subunit of protein phosphatase type 1δ. Archives of Biochemistry and Biophysics (engleski). 510 (2): 147–159. doi:10.1016/j.abb.2011.01.018
  9. ↑ Boratkó, Anita; Csortos, Csilla. 15. studenoga 2017. TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells. IUBMB Life. 69 (12): 918–928. doi:10.1002/iub.1695. ISSN 1521-6543
  10. ↑ Penton, David; Moser, Sandra; Wengi, Agnieszka; Czogalla, Jan; Rosenbaek, Lena Lindtoft; Rigendinger, Fritz; Faresse, Nourdine; Martins, Joana R.; Fenton, Robert A.; Loffing-Cueni, Dominique; Loffing, Johannes. Svibanj 2019. Protein Phosphatase 1 Inhibitor–1 Mediates the cAMP-Dependent Stimulation of the Renal NaCl Cotransporter. Journal of the American Society of Nephrology (engleski). 30 (5): 737–750. doi:10.1681/ASN.2018050540. ISSN 1046-6673. PMC 6493980. PMID 30902838CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  11. ↑ a b Belkhiri, Abbes; Zhu, Shoumin; El-Rifai, Wael. 8. veljače 2016. DARPP-32: from neurotransmission to cancer. Oncotarget. 7 (14): 17631–17640. doi:10.18632/oncotarget.7268. ISSN 1949-2553
  12. ↑ a b Felgueiras, Juliana; Jerónimo, Carmen; Fardilha, Margarida. 1. prosinca 2020. Protein phosphatase 1 in tumorigenesis: is it worth a closer look?. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1874 (2): 188433. doi:10.1016/j.bbcan.2020.188433. ISSN 0304-419X
  13. ↑ Haystead, Timothy A.J. Studeni 2005. ZIP kinase, a key regulator of myosin protein phosphatase 1. Cellular Signalling. 17 (11): 1313–1322. doi:10.1016/j.cellsig.2005.05.008. ISSN 0898-6568
  14. ↑ Liu, Ruijie. Rujan 2021. Complex functionality of protein phosphatase 1 isoforms in the heart. Cellular Signalling (engleski). 85: 110059. doi:10.1016/j.cellsig.2021.110059
  15. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue. 26. studenoga 2022. Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism. Biomolecules. 12 (12): 1755. doi:10.3390/biom12121755. ISSN 2218-273X
  16. ↑ Mowat, Allan Mcl. Siječanj 1987. The regulation of immune responses to dietary protein antigens. Immunology Today. 8 (3): 93–98. doi:10.1016/0167-5699(87)90853-x. ISSN 0167-5699
  17. ↑ Scotto-Lavino, Elizabeth; Garcia-Diaz, Miguel; Du, Guangwei; Frohman, Michael A. Veljača 2010. Basis for the Isoform-specific Interaction of Myosin Phosphatase Subunits Protein Phosphatase 1c β and Myosin Phosphatase Targeting Subunit 1. Journal of Biological Chemistry. 285 (9): 6419–6424. doi:10.1074/jbc.m109.074773. ISSN 0021-9258
  18. ↑ a b Hassan, Mubashir; Yasir, Muhammad; Shahzadi, Saba; Chun, Wanjoo; Kloczkowski, Andrzej. 15. svibnja 2024. Molecular Role of Protein Phosphatases in Alzheimer’s and Other Neurodegenerative Diseases. Biomedicines. 12 (5): 1097. doi:10.3390/biomedicines12051097. ISSN 2227-9059
  19. ↑ McElhinny, Abigail S.; Kakinuma, Kazumi; Sorimachi, Hiroyuki; Labeit, Siegfried; Gregorio, Carol C. 1. travnja 2002. Muscle-specific RING finger-1 interacts with titin to regulate sarcomeric M-line and thick filament structure and may have nuclear functions via its interaction with glucocorticoid modulatory element binding protein-1. The Journal of Cell Biology. 157 (1): 125–136. doi:10.1083/jcb.200108089. ISSN 1540-8140
  20. ↑ Peti, Wolfgang. February 24th 2012. Structural Basis for Protein Phosphatase 1 Regulation and Specificity Provjerite vrijednost datuma u parametru: |date= (pomoć)
  21. ↑ Shi, Yigong. 30. listopada 2009. Serine/threonine phosphatases: mechanism through structure. Cell. 139 (3): 468–484. doi:10.1016/j.cell.2009.10.006. ISSN 1097-4172. PMID 19879837
  22. ↑ Shi, Yigong. Listopad 2009. Serine/Threonine Phosphatases: Mechanism through Structure. Cell. 139 (3): 468–484. doi:10.1016/j.cell.2009.10.006. ISSN 0092-8674
  23. ↑ www.semanticscholar.org https://www.semanticscholar.org/paper/Three-dimensional-structure-of-the-catalytic-of-Goldberg-Huang/9ea13f9e01083cbf0e967cbe95045343464a5bbb. Pristupljeno 3. lipnja 2024. Parametar |title= nedostaje ili je prazan (pomoć)
  24. ↑ Terrak, Mohammed; Kerff, Frederic; Langsetmo, Knut; Tao, Terence; Dominguez, Roberto. 17. lipnja 2004. Structural basis of protein phosphatase 1 regulation. Nature. 429 (6993): 780–784. doi:10.1038/nature02582. ISSN 1476-4687. PMID 15164081
  25. ↑ Ferreira, Mónica; Beullens, Monique; Bollen, Mathieu; Van Eynde, Aleyde. Siječanj 2019. Functions and therapeutic potential of protein phosphatase 1: Insights from mouse genetics. Biochimica Et Biophysica Acta. Molecular Cell Research. 1866 (1): 16–30. doi:10.1016/j.bbamcr.2018.07.019. ISSN 1879-2596. PMC 7114192. PMID 30056088
  26. ↑ Wadzinski, Brian; McConnell, Jamie. 26. svibnja 2009. Faculty Opinions recommendation of PP1-mediated dephosphorylation of phosphoproteins at mitotic exit is controlled by inhibitor-1 and PP1 phosphorylation. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature. Pristupljeno 3. lipnja 2024.
  27. ↑ Penton, David; Moser, Sandra; Wengi, Agnieszka; Czogalla, Jan; Rosenbaek, Lena Lindtoft; Rigendinger, Fritz; Faresse, Nourdine; Martins, Joana R.; Fenton, Robert A.; Loffing-Cueni, Dominique; Loffing, Johannes. 22. ožujka 2019. Protein Phosphatase 1 Inhibitor–1 Mediates the cAMP-Dependent Stimulation of the Renal NaCl Cotransporter. Journal of the American Society of Nephrology. 30 (5): 737–750. doi:10.1681/asn.2018050540. ISSN 1046-6673
  28. ↑ Lemaire, Sarah; Bollen, Mathieu. 14. listopada 2020. Protein phosphatase-1: dual activity regulation by Inhibitor-2. Biochemical Society Transactions. 48 (5): 2229–2240. doi:10.1042/bst20200503. ISSN 0300-5127
  29. ↑ Foley, Karl; Ward, Nancy; Hou, Hailong; Mayer, Abigail; McKee, Cody; Xia, Houhui. Ožujak 2023. Regulation of PP1 interaction with I-2, neurabin, and F-actin. Molecular and Cellular Neuroscience. 124: 103796. doi:10.1016/j.mcn.2022.103796. ISSN 1044-7431
  30. ↑ Cao, Xinyu; Lemaire, Sarah; Bollen, Mathieu. 13. lipnja 2021. Protein phosphatase 1: life‐course regulation by SDS22 and Inhibitor‐3. The FEBS Journal. 289 (11): 3072–3085. doi:10.1111/febs.16029. ISSN 1742-464X
  31. ↑ Hanaki, Shunsuke; Habara, Makoto; Masaki, Takahiro; Maeda, Keisuke; Sato, Yuki; Nakanishi, Makoto; Shimada, Midori. 3. svibnja 2021. PP1 regulatory subunit NIPP1 regulates transcription of E2F1 target genes following DNA damage. Cancer Science. 112 (7): 2739–2752. doi:10.1111/cas.14924. ISSN 1347-9032
  32. ↑ Grassie, Michael E.; Moffat, Lori D.; Walsh, Michael P.; MacDonald, Justin A. Lipanj 2011. The myosin phosphatase targeting protein (MYPT) family: A regulated mechanism for achieving substrate specificity of the catalytic subunit of protein phosphatase type 1δ. Archives of Biochemistry and Biophysics. 510 (2): 147–159. doi:10.1016/j.abb.2011.01.018. ISSN 0003-9861
  33. ↑ Boratkó, Anita; Csortos, Csilla. 15. studenoga 2017. TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells. IUBMB Life. 69 (12): 918–928. doi:10.1002/iub.1695. ISSN 1521-6543
  34. ↑ Kumar, Ganesan Senthil; Choy, Meng S.; Koveal, Dorothy M.; Lorinsky, Michael K.; Lyons, Scott P.; Kettenbach, Arminja N.; Page, Rebecca; Peti, Wolfgang. 2. studenoga 2018. Identification of the substrate recruitment mechanism of the muscle glycogen protein phosphatase 1 holoenzyme. Science Advances. 4 (11). doi:10.1126/sciadv.aau6044. ISSN 2375-2548
  35. ↑ Deng, Xia; Wang, Chenxi; Xia, Yue; Yuan, Guoyue. 26. studenoga 2022. Protein Targeting to Glycogen (PTG): A Promising Player in Glucose and Lipid Metabolism. Biomolecules. 12 (12): 1755. doi:10.3390/biom12121755. ISSN 2218-273X
  36. ↑ Zhang, Tengfei; Wang, Shiwen; Lin, Yan; Xu, Wei; Ye, Dan; Xiong, Yue; Zhao, Shimin; Guan, Kun-Liang. Siječanj 2012. Acetylation Negatively Regulates Glycogen Phosphorylase by Recruiting Protein Phosphatase 1. Cell Metabolism. 15 (1): 75–87. doi:10.1016/j.cmet.2011.12.005. ISSN 1550-4131
  37. ↑ Verdugo-Sivianes, Eva M.; Carnero, Amancio. Siječanj 2023. SPINOPHILIN: A multiplayer tumor suppressor. Genes & Diseases. 10 (1): 187–198. doi:10.1016/j.gendis.2021.12.021. ISSN 2352-3042
  38. ↑ Li, Qiqi; Zhao, Qiuye; Zhang, Junyu; Zhou, Linkang; Zhang, Wenhao; Chua, BoonTin; Chen, Yan; Xu, Li; Li, Peng. Rujan 2019. The Protein Phosphatase 1 Complex Is a Direct Target of AKT that Links Insulin Signaling to Hepatic Glycogen Deposition. Cell Reports. 28 (13): 3406–3422.e7. doi:10.1016/j.celrep.2019.08.066. ISSN 2211-1247
  39. ↑ Stanford, Stephanie M.; Bottini, Nunzio. Travanj 2023. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nature Reviews Drug Discovery (engleski). 22 (4): 273–294. doi:10.1038/s41573-022-00618-w. ISSN 1474-1784. PMC PMC9872771 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 36693907 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć)CS1 održavanje: format PMC-a (link)
Dobavljeno iz "https://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein-fosfataza_1&oldid=6977431"