Prijeđi na sadržaj

MECP2

Izvor: Wikipedija

Methyl CpG binding protein 2 protein je kodiran od strane MECP2 gena u ljudskim stanicama. Naziv je dobio po tome što se veže za metilirane CpG dinukleotide na DNA. Regulira gensku ekspresiju i remodelira kromatin kroz epigenetske mehanizme.[1] Mutacije ovog gena povezujemo sa Rettovim sindromom i autizmom.[2][3]

Struktura MECP2[uredi | uredi kôd]

Domene koje određuju funkciju ovoga proteina su MBD (Methyl binding domain) i TRD (Transcriptional repression domain).

MBD[uredi | uredi kôd]

MBD prepoznaje metilirane dinukleotide i regulira gensku ekspresiju metiliranih gena. Ova domena se sastoji od 3 beta lista i 1 alfa heliksa. Heliks je povezan sa C-terminusom. Beta listovi međusobno su povezani petljama koje doprinose sekundarnoj strukturi proteina.[4]

TRD[uredi | uredi kôd]

TRD domena ima ulogu u represiji transkripcije gena. Ulazi u interakcije sa histonima što čini kromatin manje dostupnim transkripcijskim faktorima. Iako još nije potpuno poznata, pretpostavlja se da se TRD sastoji od 3 alfa heliksa i 2 beta lista.[4]

Protein-protein interakcije[uredi | uredi kôd]

MeCP2 uključuje dvije funkcionalne domene: metil-CpG veznu domenu (MBD) i domenu transkripcijske represije (TRD). MBD domena odgovorna je za prepoznavanje i vezanje metilirane DNA. MeCP2 koristi MBD domenu kako bi se specifično vezao za metilirane CpG dijelove DNA, točnije za 5-metilcitozin (5mC), što omogućuje MeCP2 da djeluje kao epigenetski faktor regulacije transkripcije gena. TRD domena odgovorna je za potiskivanje ekspresije gena. MeCP2 koristi TRD domenu kako bi reagirao s drugim korepresorskim kompleksima (npr. mSin3A). S druge strane, utvrđeno je da se TRD može vezati i na transkripcijske aktivatore, te aktivira ekspresiju gena. MeCP2 je izvorno identificiran kao protein koji se specifično veže na metiliranu DNA, ali je dokazano da se može vezati i na nemetiliranu DNA, iako manje učinkovito. Njegova višefunkcionalna struktura domena omogućuje istodobno vezanje MeCP2 za DNA te interakciju s drugim proteinima.[5]

Interakcije MeCP2 s brojnim proteinima definiraju njegovu funkciju u regulaciji transkripcije, organizaciji kromatina i alternativnom izrezivanju ("RNA splicing"). Ovisno o tome s kojim proteinima reagira, može djelovati kao represor ili aktivator transkripcije. Što se tiče represorske funkcije, glavni mehanizam potiskivanja transkripcije vidljiv je u interakciji s kompleksom histonske deacetilaze (HDACs) i mSin3A koji dovodi do deacetilacije i metilacije histona. Još jedan korepresorski kompleks za koji je utvrđeno da stupa u interakciju s MeCP2 je NCoR/SMRT. Mehanizam se zasniva na činjenici da MeCP2 regrutira NCoR/SMRT na metiliranu DNA, formirajući "most" koji pridonosi utišavanju gena. Ova funkcija je poremećena kod Rettovog sindroma.[6]

MeCP2 može modulirati strukturu kromatina kroz oligomerizaciju i interakciju s ATRX (Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X-Linked) proteinom za remodeliranje kromatina. Također se povezuje s faktorima za spajanje RNA, FBP11 (Formin Binding Protein 11) i HYPC (Huntington Yeast Partner C), te s YB-1 (Y Box-Binding Protein 1). Disfunkcija MeCP2, kao što je poremećaj u njegovoj sposobnosti da se veže za splicing faktore, može rezultirati abnormalnim spajanjem RNA, što doprinosi razvoju Rettovog sindroma.[6]

Najčešće korištena metoda za identifikaciju navedenih interakcija je kromatin imunoprecipitacijsko sekvencioniranje (ChIP-seq).[7]

Bolesti povezane s MeCP2[uredi | uredi kôd]

'''MeCP2''' je gen s značajnim implikacijama u nekoliko neuroloških poremećaja.

Rettov sindrom[uredi | uredi kôd]

Rettov sindrom je teški neurološki poremećaj koji prvenstveno pogađa djevojčice. U početku se djevojčice s Rettovim sindromom razvijaju normalno, ali nakon 6 do 18 mjeseci doživljavaju regresiju u motoričkim i komunikacijskim vještinama. Glavni uzrok su mutacije u MeCP2 genu, koje mogu biti pogrešne (missense) mutacije, besmislene (nonsense) mutacije ili mutacije koje pomiču okvir čitanja (frameshift). Ove mutacije obično rezultiraju nefunkcionalnim MeCP2 proteinom. Kao rezultat toga, simptomi uključuju gubitak svrhovite uporabe ruku, probleme s mobilnošću, napadaje i teške kognitivne deficite. Nažalost, ne postoji lijek za Rettov sindrom. Liječenja su usmjerena na upravljanje simptomima i mogu uključivati antikonvulzive za napadaje, fizikalnu terapiju za motoričke vještine i govornu terapiju za pomoć u komunikaciji.[8]

Poremećaji iz spektra autizma (ASD)[uredi | uredi kôd]

Poremećaji iz spektra autizma (ASD) obuhvaćaju niz neuroloških stanja karakteriziranih socijalnim, komunikacijskim i ponašajnim izazovima. Iako je ASD multifaktorijalni poremećaj, kod nekih osoba s ASD-om postoje mutacije u MeCP2 genu. To su često missense i frameshift mutacije koje dovode do djelomičnog gubitka funkcije MeCP2 proteina. Simptomi ASD-a uključuju poteškoće u socijalnoj interakciji, izazove u komunikaciji i repetitivna ponašanja. Liječenja za ASD su primarno podržavajuća i imaju za cilj poboljšati kvalitetu života. Ponašajne intervencije, govorna terapija i lijekovi za povezane simptome poput anksioznosti mogu biti korisni. Međutim, ne postoji lijek za ASD.[9]

Epilepsija[uredi | uredi kôd]

Epilepsija je neurološki poremećaj karakteriziran ponavljajućim, neprovociranim napadajima. Mutacije u MeCP2, posebno missense i frameshift mutacije, mogu poremetiti funkciju neurona i povećati osjetljivost na napadaje. Simptomi epilepsije uključuju ponavljajuće napadaje, mišićne spazme i ponekad gubitak svijesti. Iako ne postoji lijek za epilepsiju, liječenja su usmjerena na kontrolu napadaja. Ova liječenja uključuju antikonvulzive (antiepileptike), ketogenu dijetu, stimulaciju pneumogastričnog živca (lat. nervus vagus) i u teškim slučajevima, operaciju [6].

Izvori  [uredi | uredi kôd]

  1. ↑ Bin Akhtar, Ghanan; Buist, Marjorie; Rastegar, Mojgan. Lipanj 2022. MeCP2 and transcriptional control of eukaryotic gene expression. European Journal of Cell Biology. 101 (3): 151237. doi:10.1016/j.ejcb.2022.151237. ISSN 0171-9335
  2. ↑ Krausz, C.; Giachini, C.; Xue, Y.; O'Bryan, M. K.; Gromoll, J.; Rajpert-de Meyts, E.; Oliva, R.; Aknin-Seifer, I.; Erdei, E.; Jorgensen, N.; Simoni, M. Siječanj 2009. Phenotypic variation within European carriers of the Y-chromosomal gr/gr deletion is independent of Y-chromosomal background. Journal of Medical Genetics. 46 (1): 21–31. doi:10.1136/jmg.2008.059915. ISSN 1468-6244. PMC 2698292. PMID 18782837
  3. ↑ Chahrour, Maria; Zoghbi, Huda Y. 8. studenoga 2007. The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology. Neuron. 56 (3): 422–437. doi:10.1016/j.neuron.2007.10.001. ISSN 0896-6273. PMID 17988628
  4. ↑ a b Adkins, Nicholas L.; Georgel, Philippe T. Veljača 2011. MeCP2: structure and functionThis paper is one of a selection of papers published in a Special Issue entitled 31st Annual International Asilomar Chromatin and Chromosomes Conference, and has undergone the Journal's usual peer review process. Biochemistry and Cell Biology (engleski). 89 (1): 1–11. doi:10.1139/O10-112. ISSN 0829-8211
  5. ↑ Ghosh, Rajarshi P.; Nikitina, Tatiana; Horowitz-Scherer, Rachel A.; Gierasch, Lila M.; Uversky, Vladimir N.; Hite, Kristopher; Hansen, Jeffrey C.; Woodcock, Christopher L. 25. svibnja 2010. Unique Physical Properties and Interactions of the Domains of Methylated DNA Binding Protein 2. Biochemistry (engleski). 49 (20): 4395–4410. doi:10.1021/bi9019753. ISSN 0006-2960. PMC 2872689. PMID 20405910CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  6. ↑ a b Schmidt, Annika; Zhang, Hui; Cardoso, M. Cristina. Travanj 2020. MeCP2 and Chromatin Compartmentalization. Cells (engleski). 9 (4): 878. doi:10.3390/cells9040878. ISSN 2073-4409. PMC 7226738. PMID 32260176CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  7. ↑ Yasui, Dag H.; Xu, Huichun; Dunaway, Keith W.; LaSalle, Janine M.; Jin, Lee-Way; Maezawa, Izumi. 25. siječnja 2013. MeCP2 modulates gene expression pathways in astrocytes. Molecular Autism. 4 (1): 3. doi:10.1186/2040-2392-4-3. ISSN 2040-2392
  8. ↑ Amir, R. E.; Van den Veyver, I. B.; Wan, M.; Tran, C. Q.; Francke, U.; Zoghbi, H. Y. Listopad 1999. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genetics. 23 (2): 185–188. doi:10.1038/13810. ISSN 1061-4036. PMID 10508514
  9. ↑ Krausz, C.; Giachini, C.; Xue, Y.; O'Bryan, M. K.; Gromoll, J.; Rajpert-de Meyts, E.; Oliva, R.; Aknin-Seifer, I.; Erdei, E.; Jorgensen, N.; Simoni, M. Siječanj 2009. Phenotypic variation within European carriers of the Y-chromosomal gr/gr deletion is independent of Y-chromosomal background. Journal of Medical Genetics. 46 (1): 21–31. doi:10.1136/jmg.2008.059915. ISSN 1468-6244. PMC 2698292. PMID 18782837
Dobavljeno iz "https://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=MECP2&oldid=6962369"