Glukoza-6-fosfat izomeraza
Glukoza-6-fosfat izomeraza (GPI), poznata i kao fosfoglukoza izomeraza (PGI) ili fosfoheksoza izomeraza (PHI), je enzim iz obitelji izomeraza, nazvan po svojoj glavnoj funkciji u glikolizi i glukoneogenezi. U oba puta enzim se koristi za međupretvorbu glukoze-6-fosfat i fruktoze-6-fosfat. U ljudi kodiran je GPI genom na 19. kromosomu.
GPI se u stanici nalazi u obliku homodimera, no izvan stanice je izolirana kao monomerna struktura. Fosforilacija serina ovog proteina inducira konformacijsku promjenu iz dimernog oblika u monomerni sekretorni oblik. GPI monomeri građeni su od 2 domene: velike domene i male domene. Sekundarna struktura GPI-a karakterizirana je αβα konformacijom, na svakoj od njezinih dviju domena. Manju domenu karakterizira 5 paralelnih β-listova okruženih α-zavojnicom, dok je veća domena formirana od 6 paralelnih β-listova. Nadalje, karakteristična osobina je produžetak ostatka na C-kraju, koji se obavija oko drugog monomera u dimernoj konformaciji.
Aktivno mjesto svakog monomera čini zatvoren džep koji se formira rascjepom između dviju domena i sučelja dimera. Aktivno mjesto sadrži niz ostataka, koji su ključni za interakcije enzima i supstrata, poput Lys210, Gln353, Glu357, Gln511, Lys518, His388b. Lys518 (His388b) i Glu357 su glavne komponente ključne za otvaranja prstena šećera koji katalizira ovaj enzim, dok se drugi ostaci mogu koristiti za stabilizaciju, orijentaciju te vezanje fosfata.[1][2][3]
GPI može postojati u monomernom ili dimernom obliku.
Dimerni oblik se nalazi u citoplazmi i citosolu svih stanica gdje ima enzimsku funkciju održavanja metabolizma glukoze. Nakon ulaska u stanice, glukoza se fosforilira u glukoza-6-fosfat. GPI katalizira reverzibilnu izomerizaciju glukoza-6-fosfata i fruktoza-6-fosfata u procesu nastanka energije. GPI je identificiran u četiri glavna puta metabolizma glukoze, uključujući glikolizu/glukoneogenezu, put pentoza-fosfata, metabolizam škroba/glikogena i saharoze te metabolizam amino šećera i nukleotidnog šećera.
GPI se kao monomer nalazi u izlučenom, ekstracelularnom obliku gdje je identificirano da je genetski identičan citokinima :
- autokrini faktor pokretljivosti („autocrine motility factor“- AMF) – regulira pokretljivost tumorskih stanica
- neuroleukin (NLK) – potiče rast spinalnih i senzornih neurona
- faktor sazrijevanja („maturation factor“ - MF) – sudjeluje u diferencijaciji ljudskih stanica mijeloične leukemije[4]
GPI stupa u interakciju s AMFR i HER2.
Vezanjem AMF-a na AMFR (glikoprotein78) aktivacija niza unutarstaničnih molekula izaziva poboljšanu migraciju tumora.
Prekomjerna ekspresija HER2 potiče izlučivanje AMF-a. AMF stupa u interakciju s HER2 što rezultira cijepanjem HER2. Odcijepljeni, aktivni p95HER2 inducira agresivnu progresiju tumora, a stanice koje ga eksprimiraju otporne su na terapiju Trastuzumabom.[5][6]
Deficijencija GPI može uzrokovati kroničnu ne-sferocitnu hemolitičnu anemiju (CNSHA). Mutacija u GPI genu uzrokuje smanjenu stabilnost GPI homodimera što narušava njegovu funkciju u glikolitičkom putu. Onemogućena je reverzbilna reakcija pretvorbe glukoze-6-fosfat u fruktozu-6-fosfat. Ovo dovodi do smanjene sposobnosti eritrocita da održe svoju strukturu što dovodi do hemolize te anemije. Klinička obilježja CNSHA su žutica, splenomegalija, povećana incidencija žućnih kamenaca te povećanje željeza u krvi. Ovaj poremećaj najčešće se liječi splenektomijom ili transfuzijom eritrocita.
Nepravilna funkcija GPI monomera neuroleukina dovodi do oslabljene neurološke funkcije.
Smanjena aktivnost GPI u mišićnom tkivu povezana je s oslabljenjem mišića i ataksijom.
Smanjena aktivnosti GPI u stanicama raka dovodi do gubitka malignosti, staničnog rasta, stanične pokretljivosti i metastaziranja.[7][8]
- ↑ Cordeiro, A. T., Godoi, P. H., Silva, C. H., Garratt, R. C., Oliva, G., & Thiemann, O. H. 2003. Crystal structure of human phosphoglucose isomerase and analysis of the initial catalytic steps. Biochimica et biophysica acta. 1645(2): 117–122CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Shaw, P. J., & Muirhead, H. 1976. The active site of glucose phosphate isomerase (PDF). FEBS letters. 65(1): 50–55CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ UniProt
- ↑ Rengaraj, D., Lee, S. I., Yoo, M., Kim, T. H., Song, G., & Han, J. Y. 2012. Expression and Knockdown Analysis of Glucose Phosphate Isomerase in Chicken Primordial Germ Cells1. Biology of Reproduction. 87(3)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Nakajima, K., & Raz, A. 2020. Autocrine motility factor and its receptor expression in musculoskeletal tumors. Journal of bone oncology,. 24: 100318CS1 održavanje: dodatna interpunkcija (link) CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Kho, D. H., Nangia-Makker, P., Balan, V., Hogan, V., Tait, L., Wang, Y., & Raz, A. 2013. Autocrine motility factor promotes HER2 cleavage and signaling in breast cancer cells. Cancer research. 73(3): 1411–1419CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Kugler, W., & Lakomek, M. 2000. Glucose-6-phosphate isomerase deficiency. Bailliere's best practice & research. Clinical haematology. 13(1): 89–101CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Fermo, E., Vercellati, C., Marcello, A. P., Zaninoni, A., Aytac, S., Cetin, M., Capolsini, I., Casale, M., Paci, S., Zanella, A., Barcellini, W., & Bianchi, P. 2019. Clinical and Molecular Spectrum of Glucose-6-Phosphate Isomerase Deficiency. Report of 12 New Cases. Frontiers in physiology. 10: 467CS1 održavanje: više imena: authors list (link)